Historia ketaminy w medycynie

Histora ketaminy rozpoczęła się w latach 50., w laboratorach firmy Parke-Davis w Detroit, Michigan, USA. Wtedy właśnie pracownicy tej firmy badali różne pochodne cykloheksylaminy w poszukwaniu "idealnego" anestetyku, którego używanie nie niosłoby ze sobą takich zagrożeń jak opioidy typu morfina czy petydyna, które wówczas były powszechnie stosowane. 26 marca 1956, Victor Maddox, chemik pracujący w Parke-Davis odkrył proces chemiczny który doprowadził do zsyntezowania fencyklidyny, czyli PCP. Związek ten otrzymał nazwę kodową "CI-395" i został przekazany 11 września do dalszych badań, nad którymi czuwał farmakolog Graham Chen, kolega Maddoxa również pracujący dla tej samej firmy. Chen, równolegle z innym badaczem, dr. Edwardem Domino zaczęli przeprowadzać eksperymenty mające na celu zbadanie efektów jakie PCP wywoływało u zwierząt. PCP wywoływało u nich przede wszystkim znieczulenie, które było tak silne, że badacze bez większego problemu mogli przeprowadzać na małpach laparotomię, czyli zabieg, w trakcie którego chirurg dokonuje przecięcia powłok brzusznych i uzyskuje dostęp do narządów jamy ciała. Zwierzęta te zdawały się nie odczuwać bólu, ale były one w stanie kataleptycznym objawiającym się silnym napięciem mięśni; ich mięśnie niemalże w ogóle nie były rozluźnione. Małpy były bardziej niż sztywne, co utrudniało może nie tyle co eksperyment, co w przyszłości mogłoby utrudniać zabiegi na ludziach, gdyby PCP zostało wprowadzone do lecznictwa - w końcu martwa małpa w trakcie eksperymentu to znacznie mniejszy problem niż martwy pacjent w trakcie operacji.


Po tych eksperymentalnych ale obiecujących próbach, Parke-Davis postanowiło zbadać potencjał PCP jako anestetyku dla ludzi, i nadało mu nazwę handlową Sernyl. Pierwsze próby na ludziach miały miejsce w 1958 roku. Podjął się ich dr. Greifenstein, będący profesorem anestezjologii w Uniwersytecie Stanowym Wayne w Detroit. Według jego publikacji, PCP powodowało wzrost ciśnienia tętniczego, częstotliwość oddechów i objętość minutową, przy zachowaniu normalnych odruchów krtaniowych. Odotowano także oczopląs oraz zwiększone wydzielanie śliny. W podsumowaniu zanotowano, że PCP faktycznie ma ogromny potencjał jako lek do wprowadzenia pacjenta w narkozę, wywołujący silną amnezję. Greifenstein nie zaprzestał na tym i przeprowadził kolejne 64 zabiegi chirurgiczne na pacjentach znieczulonych PCP, w tym 30 z nich od początku do końca, bez użycia żadnych innych leków poza Sernylem. 13 z zabiegów jednak zostało odnotowanych jako "niezadowalające" pod kątem efektow ubocznych, a 5 pacjentów było wyjątkowo silnie pobudzonych przez PCP. 10 z wszystkich 64 pacjentów było opisanych jako - że tak to określę potocznie - "nie do ogarnięcia" (unmanageable) w okresie postoperacyjnym, kiedy już pozszywani, ale wciąż pod wpływem powoli dochodzili do siebie. Możemy się domyślać jaki koncert dawali będąc przypięci pasami do łóżka. Zanotowano że bardzo długo trzeźwieli i wracali do "przytomnego" stanu umysłu, bo od 3 do 18 godzin. Jedną z obserwacji dokonanych było to, że EEG pacjentów nie przypominało takiego, jakie zauważyć można u ludzi po podaniu im barbituranów, nie przypominało również snu. Był to w tym aspekcie zupełnie nowy stan. Dwaj inni lekarze o nazwiskach Johnstone i Evans opublikowali całokształt odkryć z tego eksperymentu w British Journal of Anesthesia w roku 1959. Napisali tam wówczas, że:

"Sernyl był niewątpliwie najsilniejszym anestetykiem, jaki był do tej pory użyty w medycynie klinicznej. Miał wyjątkową przewagę nad innymi środkami uspokajającymi i przeciwbólowymi, bo praktycznie w ogóle nie powodował depresji czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, ani osłabienia odruchów gardłowych i krtaniowych, dzięki czemu możliwe było stosowanie tego środka u pacjentów w podeszłym wieku."

Jednak użyteczność Sernylu była znacznie ograniczona przez to, jak bardzo był narkotyczny. Pacjenci byli niespokojni, pobudzeni i generalnie oderwani od rzeczywistości, a stan ten utrzymywał się nierzadko powyżej 12 godzin. Autorzy opisali także zaburzenia psychotyczne. W miarę poszerzania się wiedzy klinicznej stało się jasne, że fencyklidyna jednak nie do końca nadaje się do stosowania do znieczulenia ludzi. Eticyklidyna, czyli PCE, została opracowana przez laboranatów z Parke-Davis trochę później, bo pod sam koniec lat 50. Jednak z powodu podobnego, a nawet częstszego niż w przypadku PCP występowania halucynacji, oraz odkrycia ketaminy które nastąpiło niedługo później, PCE nie znalazło szerokiego zastosowania w praktyce klinicznej. W próbach na ludziach wywoływało stan katatonii, któremu towarzyszyła ogólne spięcie i sztywność ciała, i – podobnie jak PCP – nie wywierało działania depresyjnego na układ oddechowy ani krążenia. Pobudzenie jednak zdawało być się jeszcze silniejsze niż w przypadku PCP, więc nie ma się co dziwić, że PCE wróciło do szuflady i zostało zapomniane aż do czasu, jak jakieś 20-25 lat temu zrobiono z niego kilka całkiem ciekawych dopalaczy, takich jak 3-MeO-PCE, O-PCE (2-Oxo-PCE) czy w końcu MXE (3-MeO-2-Oxo-PCE).



Dr. Cal Bratton, kierownik działu badań farmaceutycznych w firmie Parke-Davis, aktywnie wspierał dalszą syntezę pokrewnych związków, mając nadzieję na zredukowanie skutków ubocznych PCP. Jego współpracownik, Dr. Calvin Lee Stevens był konsultantem chemicznym firmy Parke-Davis oraz profesorem chemii organicznej na tym samym uniwersytecie co Greifenstein. Za namową Brattona, Stevens postanowił wówczas zsyntetyzować w swoim laboratorium serię unikalnych, nowych pochodnych fencyklidyny. Dr Chen, oraz kilku innych badaczy zdecydowało się poddać te substancje badaniom przesiewowym na zwierzętach - w szczególności na małpach. Jeden ze znanych z tej eksperymentalnej grupy związków, zsyntezowany w 1962 roku przez Stevensa, zapewniał doskonałe znieczulenie i charakteryzował się natychmiastowym działaniem, które nie utrzymywało się długo, co było sporą zaletą. Związek nazwę kodową CI-581, i został on wytypowany do badań na ludziach. Jego pełna nazwa to 2-(2-chlorofenylo)-2-(metyloamino)cykloheksan-1-on. Żeby było zgrabniej, nazwano go ketamina, ponieważ był ketonem z aminą. Proste.



Pewnego dnia, we wczesnym 1964, wspomniany na początku dr. Domino otrzymał telefon z biur Parke-Davis. Został poproszony o przeprowadzenie badań z CI-581 na ludziach. Ciekawa propozycja, ale Domino nie był anestezjologiem. Zadzwonił więc on do swojego kolegi. dr. Corssena który się na tym znał - był bowiem profesorem anestezjologii na uniwersytecie w Michigan, i był wyjątkowo zainteresowany dożylnymi anestetykami (w zastosowaniu terapeutycznym, nie rekreacyjnym). Corssen, który był odznaczonym orderami bohaterem wojennym który służył w Wehrmachcie w trakcie II wojny światowej, wyemigrował do Stanów Zjednoczonych zaraz po wojnie, gdzie zajmował się anestezjologią oraz medycyną bólu. Pierwsze podanie ketaminy człowiekowi przeprowadzili Corssen i Domino 3 sierpnia 1964 roku -  wstrzykiwali ją oni ochotnikom spośród więźniów zakładu karnego Jackson w stanie Michigan. Częstość występowania działań niepożądanych wynosiła jeden przypadek na trzy. Corssen i Domino zaobserwowali, że pacjenci opisywali uczucie unoszenia się w przestrzeni kosmicznej, powietrzu (różne mieli fazy) oraz utratę czucia w kończynach, czy problemy z pamięcią i orientacją w przestrzeni.



Domino i jego współpracownicy opublikowali pierwsze badania kliniczne w 1965 roku. Odbyli oni "wiele długich dyskusji" na temat tego, w jaki sposób powinni opublikować zgromadzone dane, i jak to wszystko ubrać w słowa. Termin "schizofrenomimetyk" prawdopodobnie zdusiłby w zarodku przyszłość nowej cząsteczki, bo nie brzmiało to za przyjemnie szczególnie w kontekście tego, że ketamina miała być anestetykiem. Trzej badacze byli już bliscy ukucia terminu "śnienie" na opisanie tego osobliwego stanu znieczuleni. Na szczęście w chwili, gdy Domino opowiadał swojej żonie Toni o tym, że pacjenci wydają się być oderwani od rzeczywistości, ta zasugerowała termin "znieczulenie dysocjacyjne" (dissociative anaesthesia). W ten właśnie sposób ostatecznie scharakteryzowano ketaminę. Znieczulenie dysocjacyjne opisano później, całkowicie fachowo, jako "elektrofizjologiczną i funkcjonalną dysocjację pomiędzy układami wzgórzowo-korowymi a układem limbicznym", czyli mózg zapomina jak używać rąk i nóg, a nierzadko czym one w ogóle są.



Zespół pod przewodnictwem doktora Domino kontynuował badania nad ketaminą oraz publikacje na jej temat, a wkrótce do literatury przedmiotu dołączyły opracowania zespołów z Niemiec, Włoch, Brazylii, Japonii i Danii. Ketamina trafiła do Francji w 1970 roku, po publikacji w czasopiśmie "Les Cahiers d’Anesthésiologie" z 1968 roku. Zespoły francuskich badaczy, takich jak Gauthier-Lafaye i inni, opublikowały wyniki pierwszych francuskich badań klinicznych. W nich, ketamina zapewniała silne działanie przeciwbólowe, efekty nie były tak intensywne jak PCP, a nowa substancja charakteryzowała się znacznie krótszym czasem działania niż PCP - zwłaszcza w kontekście problematycznych skutków psychicznych w trakcie i po zabiegu - choć występowały one nadal, jak chyba wszyscy wiemy. Wobec tych niepożądanych efektów, wprowadzenie ketaminy do Wielkiej Brytanii pod koniec 1969 roku określano tam wówczas mianem "katastrofy" po czym związek ten nigdy już nie odzyskał dawnej renomy "nowego wspaniałego leku" w tym kraju. Tam też już w 1970 roku halucynacje uznawano za tak nieprzyjemne, że akceptacja leku przez pacjentów była znacznie niższa niż w przypadku barbituranów. Nie od dziś więc wiemy, że brytyjczycy zawsze byli jacyś dziwni.



Równolegle próbowano ketaminę używać nie tylko u ludzi, ale też u zwierząt. W 1963 w Belgii rozpoczęto jej stosowanie w weterynarii. Po opatentowaniu jej przez nikogo innego jak koncern Parke-Davis do stosowania u ludzi i zwierząt w 1966 roku, ketamina stała się dostępna na receptę w roku 1969 w postaci chlorowodorku ketaminy, pod nazwą handlową Ketalar. W 1970 roku została oficjalnie zatwierdzona do stosowania u ludzi przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) i - ze względu na swoje właściwości sympatykomimetyczne oraz szeroki margines bezpieczeństwa - była podawana żołnierzom jako środek znieczulający w warunkach polowych podczas wojny w Wietnamie. Gdy mina przeciwpiechotna skróciła ci nogę o połowę, albo odłamek z moździerza wyrwał ci dziurę w klacie, dostawałeś solidnego strzała z ketaminy. Nie ma to jak bad trip z urwaną kończyną, na które również się skarżono. Jednak mimo tego, w tamtym czasie właściwości przeciwbólowe tej cząsteczki stanowiły bardzo istotny argument przemawiający za jej dalszym rozwojem. Wkrótce zaproponowano stosowanie chloropromazyny, diazepamu lub droperydolu w celu ograniczenia pobudzenia występującego w fazie wybudzania - zjawiska, które pozostawało poważnym problemem w zabiegach, w których ketamina wykorzystywana była jako środek indukcyjny. W 1970 roku anestezjolog dr. Gorringe ze wspólnikami ostrzegali m.in. przed unikaniem zbędnej stymulacji w trakcie wybudzania, aby nie rozjuszać otumanionych pacjentów, niezbyt orientujących się, co się wokół nich dzieje. W 1971 roku wykazano, że "subdysocjacyjne" dawki ketaminy (0,44 mg/kg masy ciała) posiadają właściwości przeciwbólowe, którym towarzyszą jednak tylko umiarkowane skutki uboczne, nad którymi znacznie łatwiej zapanować zarówno pacjentowi jak i lekarzowi.



W kolejnych latach liczne prace pozwoliły doprecyzować kwestie związane z właściwym stosowaniem ketaminy - takie jak droga podania (np. domięśniowa), jej farmakokinetyka, oraz farmakokinetyka jej izomerów, a także główne wskazania do jej użycia (wstrząs, astma, sytuacje nagłe i kryzysowe, oparzenia, położnictwo, analgezja itp.), jak również kwestie budzące kontrowersje, dotyczące podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego czy padaczki. Jednym z pierwszych badaczy izomerów ketaminy u ludzi był dr. P.F. White i jego wspólnicy, z którymi opublikował w 1982 na łamach czasopisma "Anesthesiology", uważany za znakomity, artykuł przeglądowy zagłębiający się w charakterystykę i działanie izomerów ketaminy. Obawy dotyczące tzw. "efektów psychodelicznych" (czyli po prostu narkotycznych) ketaminy oraz pojawienie się nowych dożylnych leków nasennych takich jak propofol doprowadziły do wyraźnego spadku tendencji do stosowania ketaminy w krajach rozwiniętych. Co więcej, problem nadużywania ketaminy pojawił się w okresie wojny w Wietnamie oraz na Wschodnim Wybrzeżu USA a od 1978 roku zjawisko to przybrało na sile w następstwie publikacji dwóch książek: "Journeys into the Bright World" autorstwa Marcii Moore oraz "The Scientist" Johna Lilly’ego, w których autorzy opisywali własne doświadczenia z tą substancją. W związku z rosnącą ilością przypadków nadużywania ketaminy, w 1999 roku umieszczono ją w wykazu substancji klasy III (Schedule III) w ramach amerykańskiej ustawy o substancjach kontrolowanych (Controlled Substances Act). Nieprzewidzianym efektem ubocznym, wynikającym z silnych psychoaktywnych właściwości ketaminy, a zwłaszcza z jej zdolności do wywoływania doświadczeń z pogranicza śmierci, było opracowanie terapeutycznych zastosowań tego leku w medycynie paliatywnej oraz w psychiatrii. W swojej książce "Ketamine: Dreams and Realities" dr Jansen - brytyjski psychiatra - zasugerował, że pod nadzorem medycznym potężne właściwości lecznicze tego środka mogłyby zostać wykorzystane w terapii określonych zaburzeń psychicznych (w ramach tak zwanej KPT – Ketamine Psychedelic Therapy).



W ciągu ostatnich 30 lat liczne badania zrewolucjonizowały ilość wiedzy, jaką posiadamy na temat ketaminy i jej stosowania. W 1980 roku G. Collingridge odkrył, że aktywacja kanału wapniowego sprzężonego z receptorem glutaminianowym typu N-metylo-D-asparaginianowego - czyli znanego nam receptora NMDA - odpowiada za indukcję plastyczności synaptycznej, a w 1986 roku wykazał, że blokada receptora NMDA skutkuje u gryzoni niezdolnością do tworzenia pamięci przestrzennej. Odkrycie receptora NMDA oraz jego niekonkurencyjnego hamowania przez ketaminę - po raz pierwszy zaobserwowane przez zespół Davida Lodge’a na początku lat 80. - przyczyniło się do znaczącego postępu w zrozumieniu fizjologii anestezji, schizofrenii oraz funkcjonowania psychicznego. Stało się oczywiste, że pamięć, myślenie i świadomość są wynikiem plastyczności synaptycznej oraz precyzyjnej modulacji oddziaływań glutaminergicznych, realizowanej za pośrednictwem zjawisk zależnych od niedawno odkrytego receptora NMDA.



Na początku lat 90., wraz z pojawieniem się remifentanylu, cel, jakim było osiągnięcie znieczulenia opioidowego z zastosowaniem wysokich dawek, stał się niemal na wyciągnięcie ręki. Paradoksalnie jednak wysokie stężenia opioidów w osoczu – możliwe do uzyskania dzięki bardzo krótkiemu, kontekstowemu okresowi półtrwania remifentanylu jaki wynosi ledwo 20 minut – doprowadziły do pojawienia się nieoczekiwanego problemu: hiperalgezji wywołanej przez opioidy. Hiperalgezja to stan, w którym osoba jest uwrażliwiona na ból bardziej niż zwykle, a przyczyny tego zjawiska nie rozpoznano od razu. Początkowe domysły były błędne: sądzono, że bezpośrednio po zabiegu, pacjenci doświadczają jedynie osłabienia działania przeciwbólowego opioidów. Intensywne i długotrwałe, szeroko zakrojone badania nad blokowaniem receptorów NMDA doprowadziły jednak do przełomowego postępu w zrozumieniu tego zjawiska. Wykazano bowiem, że opioidy oprócz wywoływania silnego działania przeciwbólowego poprzez receptory μ (Mu) są w stanie, w sposób zależny od dawki, otwierać receptory NMDA i powodować hiperalgezję opioidową. Odkrycie to doprowadziło do całkowitego przewrotu w postępowaniu terapeutycznym w przypadku wielu rodzajów bólu, w szczególności bólu przewlekłego, co w końcu doprowadziło do "wielkiego powrotu ketaminy" na salony, tym razem nie tylko jako środka blokującego receptory NMDA, ale także jako tzw. leku antyhiperalgetycznego - mającego zapobiegać zjawisku, które co dopiero rozgryziono ogromnym nakładem pracy.



Od tamtej pory do dnia dzisiejszego, rola ketaminy tylko wzrosła. Jest obecnie stosowana w leczeniu depresji lekoopornej. Co ciekawe, już 25 lat przed tym, jak pierwsze randomizowane badania kontrolowane nad zastosowaniem ketaminy w depresji wykazały, że niskie dawki ketaminy poprawiają stan pooperacyjny pacjentów cierpiących na depresję, zaobserwowano że ketamina wykazuje działanie przeciwdepresyjne. Ponieważ w przeciwieństwie do typowych leków przeciwdepresyjnych (SSRI, SNRI) ketamina nie zaczyna działać dopiero po upływie kilku tygodni, lecz zaledwie w ciągu kilku godzin, zaproponowano jej stosowanie jako potencjalnego, szybko działającego leku przeciwdepresyjnego u pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem samobójczym.



Zainteresowanie ketaminą w medycynie wciąż trwa i zdaje się nie gasnąć. Jej wartość i bezpieczeństwo w leczeniu anestezjologicznym i przeciwbólowym zostało wykazane u tysięcy pacjentów, a po ponad 50 latach ketamina przeżywa prawdziwy powrót kliniczny w rozwiniętym świecie. W krajach mniej zamożnych, od czasu wojny w Wietnamie, pozostaje ona nierzadko kluczowym i w zasadzie jedynym środkiem znieczulającym, umożliwiającym przeprowadzanie operacji, gdzie bez niej nic nie byłoby możliwe. W latach 2000. ketamina uzyskała silną pozycję leku przeciwhiperalgetycznego, zajmując należne jej miejsce w nowoczesnym arsenale leków przeciwbólowych. W latach 2000. przewidyuwano, że w niedalekiej przyszłości jej skład chemiczny może ulec zmianie. Oprócz poprawnie przewidzianego wprowadzenia do lecznictwa esketaminy, niedługo być może będziemy mogli doświadczyć pochodnych ketaminy charakteryzujących się lepszą biodostępnością doustną niż oryginalna ketamina (np, Bixeprodil, czyli ®-4-FDCK) dla ludzi którzy boją się igieł, czy ultrakrótko działających pochodnych dla ludzi którzy boją się trochę pofazować.

Ostatnio oglądałem na YouTubie taki filmik też fajnie przedstawiający historię i informacje o ketaminie: 

ketamina ogromnie pomogla mi z jednym z ciezszych okresow w moim zyciu i pozwolila normalnie funkcjonowac, cudowna jest to substancja i bede zawsze jej bronil, czekam az wejdzie do szerszego uzycia w kontekscie leczenia depresji